Tha banachdach mRNA Pfizer airson COVID air ath-nuadhachadh an dìoghras airson a bhith a’ cleachdadh searbhag ribonucleic (RNA) mar thargaid teirpeach.Ach, tha e air leth dùbhlanach a bhith ag amas air RNA le moileciuilean beaga.

Chan eil ach ceithir blocaichean togail aig RNA: adenine (A), cytosine (C), guanine (G), agus uracil (U) a thèid an àite thymine (T) a lorgar ann an DNA.Tha seo a’ fàgail taghadh dhrogaichean na chnap-starra cha mhòr do-sheachanta.An coimeas ri sin, tha 22 amino-aigéid nàdarrach ann a bhios a’ dèanamh suas pròtainean, a tha a’ mìneachadh carson a tha taghadh math aig a’ mhòr-chuid de dhrogaichean a tha ag amas air pròtain.

Structar agus gnìomh RNA

Coltach ri pròtanan, tha structaran àrd-sgoile agus treas ìre aig moileciuilean RNA, mar a chithear san fhigear gu h-ìosal.Ged is e macromolecules aon-slabhraidh a th’ annta, bidh an structar àrd-sgoile aca a’ tighinn air adhart nuair a dh’ adhbhraicheas paidhir bhunaiteach bulges, lùban, agus helices.An uairsin, bidh pasgadh trì-thaobhach a’ leantainn gu structar treas ìre RNA, a tha riatanach airson a sheasmhachd agus a ghnìomhachd.

Figear 1. Structar RNA

Tha trì seòrsaichean RNA ann:

• Teachdaire RNA (mRNA)ag ath-sgrìobhadh fiosrachadh ginteil bho DNA agus ga ghluasad mar shreath bhunaiteach chun an ribosome;l
• RNA ribosomal (rRNA)na phàirt de na h-organelles synthesizing pròtain ris an canar ribosomes, a tha air an às-mhalairt don cytoplasm agus a chuidicheas le bhith ag eadar-theangachadh fiosrachadh ann am mRNA gu pròtanan;
• Gluasad RNA (tRNA)an ceangal eadar mRNA agus an t-sreath aminoideach a tha a’ dèanamh suas a’ phròtain.

Tha a bhith ag amas air RNA mar thargaid teirpeach gu math tarraingeach.Chaidh a lorg nach eil ach 1.5% den genoma againn air eadar-theangachadh gu pròtain mu dheireadh, agus tha 70% -90% air ath-sgrìobhadh gu RNA.Is e moileciuilean RNA an fheadhainn as cudromaiche airson gach fàs-bheairt beò.A rèir “dogma meadhanach” Francis Crick, is e an obair as deatamaiche aig RNA fiosrachadh ginteil eadar-theangachadh bho DNA gu pròtanan.A bharrachd air an sin, tha gnìomhan eile aig moileciuilean RNA, nam measg:

• Ag obair mar mholacilean adapter ann an synthesis pròtain;l
• A 'frithealadh mar theachdaire eadar DNA agus an ribosome;l
• Tha iad nan luchd-giùlan fiosrachaidh ginteil anns a h-uile cealla beò;l
• A’ brosnachadh taghadh ribosomal de na h-amino-aigéid cheart, a tha riatanach airson pròtanan ùra a cho-churann an vivo.

Antibiotics

A dh'aindeoin a bhith air a lorg cho tràth ris na 1940an, cha deach dòigh-obrach mòran antibiotics a shoilleireachadh gu deireadh nan 1980n.Thathas air faighinn a-mach gu bheil cuibhreann mòr de antibiotaicean ag obair le bhith a’ ceangal ribosomes bacterial gus casg a chuir orra bho bhith a’ dèanamh phròtainean iomchaidh, agus mar sin a’ marbhadh na bacteria.

Mar eisimpleir, bidh antibiotaicean aminoglycoside a’ ceangal ri làrach A 16S rRNA, a tha na phàirt den fho-aonad ribosome 30S, agus an uairsin a’ cur bacadh air synthesis pròtain gus bacadh a chur air fàs bacterial, a’ leantainn gu bàs cealla aig a’ cheann thall.Tha an làrach A a’ toirt iomradh air an làrach aminoacyl, ris an canar cuideachd làrach glacadair tRNA.Tha an eadar-obrachadh mionaideach eadar drogaichean aminoglycoside, leithidparomomycin, agus làrach AE. coliTha RNA air a shealltainn gu h-ìosal.

Figear 2. An eadar-obrachadh eadar paromomycin agus làrach AE. coliRNA

Gu mì-fhortanach, tha cùisean sàbhailteachd aig mòran de luchd-bacadh làrach-A, a ’toirt a-steach drogaichean aminoglycoside, leithid nephrotoxicity, dòs-eisimeileach, agus ototoxicity sònraichte nach gabh a thoirt air ais.Tha na puinnseanan sin mar thoradh air dìth roghainn ann an drogaichean aminoglycoside airson a bhith ag aithneachadh moileciuilean beaga RNA.

Mar a chithear san fhigear gu h-ìosal: (a) structar nam bacteria, (b) an membran cealla daonna, agus (c) tha làrach A mitochondrial daonna glè choltach, a’ toirt air luchd-bacadh làrach-A ceangal a dhèanamh riutha uile.

Figear 3. An neo-roghnach A-làrach inhibitor ceangaltach

Bidh antibiotics tetracycline cuideachd a 'cur bacadh air làrach A rRNA.Bidh iad gu roghnach a’ cur casg air synthesis pròtain bacterial le bhith a’ ceangal gu cùl ri roinn helical (H34) air an fho-aonad 30S a tha iom-fhillte le Mg²⁺.

Air an làimh eile, bidh antibiotaicean macrolide a ’ceangal faisg air làrach fàgail (E-làrach) an tunail ribosome bacterial airson peptides nascent (NPET) agus a’ bacadh gu ìre e, agus mar sin a ’cur bacadh air synthesis pròtain bacterial.Mu dheireadh, oxazolidinone antibiotics leithidlinezolid(Zyvox) ceangail ri sgoltadh domhainn anns an fho-aonad ribosomal bacterial 50S, a tha air a chuairteachadh le nucleotides 23S rRNA.

Antisense oligonucleotides (ASO)

Is e na drogaichean antisense polymers searbhag niuclasach air an atharrachadh gu ceimigeach a tha ag amas air RNA.Tha iad an urra ri paidhir bhunait Watson-Crick gus ceangal ri mRNA a chuimseachadh, a’ leantainn gu sàmhchair gine, bacadh steric, no atharrachadh splicing.Faodaidh ASOn eadar-obrachadh le ro-RNAn ann an niuclas cealla agus mRNAn aibidh anns an cytoplasm.Faodaidh iad cuimseachadh air exons, introns, agus roinnean gun eadar-theangachadh (UTRs).Gu ruige seo, tha còrr air dusan droga ASO air an aontachadh leis an FDA.

Figear 4. Teicneòlas Antisense

Drogaichean beaga moileciuil ag amas air RNA

Ann an 2015, dh’ innis Novartis gun robh iad air riaghlaiche splicing SMN2 a lorg ris an canar Branaplam, a leasaicheas ceangal U1-pre-mRNA agus a shàbhalas luchagan SMA.

Air an làimh eile, chaidh PTC / Roche's Risdiplam (Evrysdi) aontachadh leis an FDA ann an 2020 airson làimhseachadh SMA.Coltach ri Branaplam, bidh Risdiplam cuideachd ag obair le bhith a’ riaghladh splicing ghinean SMN2 iomchaidh gus pròtanan SMN gnìomh a thoirt gu buil.

Tha RNA ag ìsleachadh

Tha RBM na sheasamh airson pròtain motif ceangailteach RNA.Gu bunaiteach, tha indole sulfonamide na adhesive moileciuil.Bidh e gu roghnach a’ fastadh RBM39 gu CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase, a’ brosnachadh polyubiquitination RBM39 agus truailleadh pròtain.Tha ìsleachadh ginteil no ìsleachadh tro mheadhan na sulfonamide de RBM39 ag adhbhrachadh ana-cainnt splicing mòr air feadh genome, aig a’ cheann thall a’ leantainn gu bàs cealla.

Tha RNA-PROTACn air an leasachadh gus pròtanan ceangail RNA (RBPan) a lughdachadh.Bidh PROTAC a’ cleachdadh inneal ceangail gus an ligand ligase E3 a cheangal ris an ligand RNA, a tha a’ ceangal ri RNA agus RBPn.Leis gu bheil raointean structarail ann an RBP a dh’ fhaodas ceangal ri sreathan oligonucleotide sònraichte, bidh RNA-PROTAC a’ cleachdadh sreath oligonucleotide mar ligand airson pròtain ùidh (POI).Is e an toradh mu dheireadh an lùghdachadh ann an RBPn.

O chionn ghoirid, chruthaich an t-Ollamh Matthew Disney bho Scripps Institution of Oceanography an RNAchimeras ag amas air ribonuclease (RiboTACs).Tha RiboTAC na mholacile heterofunctional a tha a’ ceangal ligand RNase L agus ligand RNA le ceangal.Faodaidh e RNase L endogenous fhastadh gu sònraichte gu targaidean RNA sònraichte, agus an uairsin cuir às gu soirbheachail RNA a’ cleachdadh an inneal briseadh sìos searbhag niuclasach ceallach (RNase L).

Mar a bhios luchd-rannsachaidh ag ionnsachadh barrachd mun eadar-obrachadh eadar moileciuilean beaga agus targaidean RNA, nochdaidh barrachd dhrogaichean a’ cleachdadh an dòigh seo san àm ri teachd.