Le leasachadh leantainneach air teicneòlas bith-eòlas moileciuil, tha an dàimh eadar mùthaidhean gine agus uireasbhaidhean agus galairean air tuigse nas doimhne fhaighinn.Tha searbhagan niuclasach air mòran aire a tharraing air sgàth cho comasach sa tha iad a bhith air an cur an sàs ann a bhith a’ lorg agus a’ làimhseachadh ghalaran.Tha drogaichean searbhag niuclasach a’ toirt iomradh air pìosan DNA no RNA a tha air an co-chur gu saor-thoileach le gnìomhan làimhseachaidh galair.Faodaidh drogaichean mar seo obrachadh gu dìreach air ginean targaid a dh’ adhbhraicheas galair no mRNAn targaid a dh’ adhbhraicheas galair, agus bidh pàirt aca ann a bhith a’ làimhseachadh ghalaran aig ìre gine.An coimeas ri drogaichean traidiseanta moileciuil agus drogaichean antibody, faodaidh drogaichean searbhag niuclasach smachd a chumail air faireachdainn ghinean a dh’ adhbhraicheas galair bhon fhreumh, agus tha na feartan aca “a’ làimhseachadh nan comharran agus a’ leigheas a’ bhunait”.Tha buannachdan follaiseach aig drogaichean searbhag niuclasach leithid àrd-èifeachdas, puinnseanta ìosal, agus sònrachas àrd.Bho chaidh a’ chiad sodium fomivirsen droga searbhag niuclasach a chuir air bhog ann an 1998, chaidh mòran dhrogaichean searbhag niuclasach aontachadh airson làimhseachadh clionaigeach.
Tha na drogaichean searbhag niuclasach a tha air a’ mhargaidh air feadh na cruinne sa mhòr-chuid a’ toirt a-steach searbhag niuclasach antisense (ASO), RNA eadar-theachd beag (siRNA), agus aptamers searbhag niuclasach.A bharrachd air aptamers searbhag niuclasach (a dh’ fhaodadh a bhith nas àirde na 30 nucleotides), mar as trice is e oligonucleotides a th’ ann an drogaichean searbhag niuclasach air an dèanamh suas de 12 gu 30 nucleotides, ris an canar cuideachd drogaichean oligonucleotide.A bharrachd air an sin, tha miRNAs, ribozymes agus deoxyribozymes cuideachd air luach leasachaidh mòr a nochdadh ann an làimhseachadh diofar ghalaran.Tha drogaichean searbhag niuclasach air fàs gu bhith mar aon de na raointean as gealltanach ann an rannsachadh agus leasachadh bith-leigheas an-diugh.
Eisimpleirean de dhrogaichean nucleic acid ceadaichte
Antisense nucleic acid
Tha teicneòlas Antisense na theicneòlas leasachaidh dhrogaichean ùr stèidhichte air prionnsapal taic bunait Watson-Crick, a’ cleachdadh mìrean sònraichte DNA no RNA co-phàirteach air an co-chur no air an co-chur gu h-ealanta leis an fhàs-bheairt gus smachd sònraichte a thoirt air faireachdainn ginean targaid.Tha sreath bunaiteach aig searbhag niuclasach antisense a tha co-chosmhail ris an RNA targaid agus faodaidh e ceangal gu sònraichte ris.Mar as trice bidh searbhagan niuclasach antisense a’ toirt a-steach DNA antisense, RNA antisense agus ribozymes.Nam measg, air sgàth feartan àrd seasmhachd agus cosgais ìosal DNA antisense, tha DNA antisense ann an suidheachadh ceannasach anns an rannsachadh gnàthach agus cleachdadh dhrogaichean searbhag niuclasach antisense.
Chaidh sodium Fomivirsen (ainm malairt Vitravene) a leasachadh le Ionis Novartis.Anns an Lùnastal 1998, dh’ aontaich an FDA e airson làimhseachadh retinitis cytomegalovirus ann an euslaintich le dìonachd (euslaintich AIDS sa mhòr-chuid), a’ tighinn gu bhith mar a’ chiad dhroga searbhag niuclasach a chaidh a mhargaidheachd.Bidh Fomivirsen a’ cur casg air abairt pròtain pàirt de CMV le bhith a’ ceangal ri mRNA sònraichte (IE2), agus mar sin a’ riaghladh abairt ginean viral gus buaidhean teirpeach a choileanadh.Ach, mar thoradh air nochdadh leigheas antiretroviral àrd-èifeachdais, a tha air an àireamh de dh ’euslaintich a lughdachadh gu mòr, ann an 2002 agus 2006, chuir Novartis stad air cead margaidh dhrogaichean Fomivirsen san Roinn Eòrpa agus na Stàitean Aonaichte fa leth, agus chaidh an toradh a chuir dheth bhon mhargaidh.
Tha sodium Mipomersen (ainm malairt Kynamro) na dhroga ASO a chaidh a leasachadh leis a’ chompanaidh Frangach Genzyme.Anns an Fhaoilleach 2013, dh’ aontaich an FDA e airson làimhseachadh hypercholesterolemia teaghlaich homozygous.Bidh Mipomersen a’ cur bacadh air abairt pròtain ApoB-100 (apolipoprotein) le bhith a’ ceangal ri ApoB-100mRNA, agus mar sin a’ lughdachadh gu mòr cholesterol lipoprotein dùmhlachd ìosal daonna, lipoprotein dùmhlachd ìosal agus comharran eile, ach mar thoradh air fo-bhuaidhean leithid puinnseanta grùthan, Dùbhlachd 13, 2012 Air an aon latha, dhiùlt an droga cead reic EMA.
San t-Sultain 2016, chaidh Eteplirsen (ainm malairt Exon 51) a leasachadh le Sarepta airson làimhseachadh dystrophy fèitheach Duchenne (DMD) aontachadh leis an FDA.Mar as trice chan urrainn dha euslaintich DMD pròtain gnìomh an-aghaidh atrophic a chuir an cèill mar thoradh air mùthaidhean ann an gine DMD sa bhodhaig.Bidh Eteplirsen gu sònraichte a’ ceangal ri exon 51 den RNA ro-teachdaire (Pre-mRNA) den phròtain, a’ toirt air falbh exon 51, agus ag ath-nuadhachadh cuid de ghinean sìos an abhainn.
Is e droga ASO a th ’ann an Nusinersen a chaidh a leasachadh le Spinraza airson a bhith a’ làimhseachadh atrophy cnàimh-droma agus chaidh aontachadh leis an FDA air 23 Dùbhlachd 2016. Ann an 2018, chaidh Inotesen a leasachadh le Tegsedi airson làimhseachadh amyloidosis transthyretin oighreachail inbheach aontachadh leis an FDA.Ann an 2019, chaidh Golodirsen, a chaidh a leasachadh le Sarepta airson làimhseachadh dystrophy fèitheach Duchenne, aontachadh leis an FDA.Tha an aon inneal gnìomh aige ri Eteplirsen, agus bidh an làrach gnìomh aige gu bhith na exon 53. Anns an aon bhliadhna, chaidh Volanesorsen, air a cho-leasachadh le Ionisand Akcea airson làimhseachadh hyperchylomicronemia teaghlaich, aontachadh le Buidheann Cungaidh-leigheis na h-Eòrpa (EMA).Bidh Volanesorsen a 'riaghladh metabolism triglyceride le bhith a' cur bacadh air cinneasachadh apolipoprotein C-Ⅲ, ach tha buaidh aige cuideachd air ìrean platelet a lùghdachadh.
Tha Defibrotide na mheasgachadh oligonucleotide le feartan plasmin air an leasachadh le Jazz.Tha 90% DNA aon-shreath ann agus 10% DNA le sreathan dùbailte.Chaidh aontachadh leis an EMA ann an 2013 agus an uairsin chaidh aontachadh leis an FDA airson làimhseachadh fìor dhroch veins hepatic.Galar occlusive.Faodaidh Defibrotide gnìomhachd plasmin àrdachadh, gnìomhachd plasminogen àrdachadh, àrdachadh ath-riaghladh thrombomodulin a bhrosnachadh, agus lughdachadh faireachdainn factar von Willebrand agus luchd-bacadh plasminogen activator gus buaidhean teirpeach a choileanadh.
siRNA
Is e criomag bheag de RNA a th’ ann an siRNA le faid agus sreath sònraichte air a thoirt gu buil le bhith a’ gearradh an RNA targaid.Faodaidh na siRNAn sin gu sònraichte crìonadh mRNA targaid a bhrosnachadh agus buaidhean sàmhach gine a choileanadh.An coimeas ri drogaichean ceimigeach moileciuil beag, tha sònraichteachd agus èifeachdas àrd aig buaidh sàmhach gine dhrogaichean siRNA.
Air 11 Lùnastal, 2018, chaidh a’ chiad patisiran droga siRNA (ainm malairt Onpattro) aontachadh leis an FDA agus chaidh a chuir air bhog gu h-oifigeil.Is e seo aon de na prìomh chlachan-mìle ann an eachdraidh leasachaidh teicneòlas eadar-theachd RNA.Chaidh Patisiran a leasachadh còmhla le Alnylam agus Genzyme, fo-bhuidheann de Sanofi.Is e droga siRNA a th’ ann airson a bhith a’ làimhseachadh amyloidosis le meadhan thyroxine oighreachail.Ann an 2019, chaidh givosiran (ainm malairt Givlaari) aontachadh leis an FDA mar an dàrna droga siRNA airson làimhseachadh porphyria hepatic acrach ann an inbhich.Ann an 2020, leasaich Alnylam droga prìomh sheòrsa I airson làimhseachadh clann is inbhich.Chaidh Lumasiran le oxaluria àrd aontachadh leis an FDA.Anns an Dùbhlachd 2020, chaidh Inclisiran, air a leasachadh le Novartis agus Alnylam airson làimhseachadh hypercholesterolemia inbheach no dyslipidemia measgaichte, aontachadh leis an EMA.
Aptamer
Is e oligonucleotides a th’ ann an aptamers searbhag niuclasach a dh’ fhaodas ceangal a dhèanamh ri measgachadh de mholacilean targaid leithid moileciuilean beaga organach, DNA, RNA, polypeptides no pròtanan le àrd-dàimh agus sònrachas.An coimeas ri antibodies, tha feartan synthesis sìmplidh, cosgais nas ìsle agus raon farsaing de thargaidean aig aptamers searbhag niuclasach, agus tha comas nas fharsainge aca airson cleachdadh dhrogaichean ann am breithneachadh, làimhseachadh agus casg ghalaran.
Is e Pegaptanib a’ chiad dhroga nucleic acid aptamer a chaidh a leasachadh le Valeant airson làimhseachadh crìonadh macular fliuch co-cheangailte ri aois agus chaidh aontachadh leis an FDA ann an 2004. Às deidh sin, chaidh aontachadh le EMA agus PMDA san Fhaoilleach 2006 agus san Iuchar 2008 agus chaidh e air a’ mhargaidh.Bidh Pegaptanib a’ bacadh angiogenesis tro chothlamadh de structar spàsail agus factar fàis endothelial vascùrach gus buaidhean teirpeach a choileanadh.Bhon uairsin, tha e air farpais fhaighinn bho dhrogaichean coltach ris Lucentis, agus tha a roinn margaidh air tuiteam gu mòr.
Tha drogaichean searbhag niuclasach air a thighinn gu bhith nan àite teth anns a’ mhargaidh dhrogaichean clionaigeach agus dhrogaichean ùra air sgàth a’ bhuaidh leigheasach iongantach aca agus an cearcall leasachaidh goirid.Mar dhroga a tha a’ tighinn am bàrr, tha dùbhlain mu choinneimh fhad ‘s a tha cothroman ann.Mar thoradh air na feartan exogenous aige, tha sònraichteachd, seasmhachd agus lìbhrigeadh èifeachdach de dh’ aigéid niuclasach air a thighinn gu bhith nam prìomh shlatan-tomhais airson a bhith a ’breithneachadh an urrainn oligonucleotides a bhith nan drogaichean searbhag niuclasach fìor èifeachdach.Tha buaidhean far-targaid air a bhith a-riamh na phrìomh phuing de dhrogaichean searbhag niuclasach nach gabh dearmad a dhèanamh orra.Ach, faodaidh drogaichean searbhag niuclasach buaidh a thoirt air faireachdainn ghinean a dh’ adhbhraicheas galair bhon fhreumh, agus faodaidh iad sònrachas sreath a choileanadh aig ìre aon-bhunait, aig a bheil feartan “a’ làimhseachadh a’ bhun-adhbhar agus a’ làimhseachadh nan comharran”.Mar thoradh air caochlaideachd barrachd is barrachd ghalaran, chan urrainn ach làimhseachadh ginteil toraidhean maireannach a choileanadh.Le leasachadh leantainneach, foirfeachd agus adhartas theicneòlasan co-cheangailte, bidh drogaichean searbhag niuclasach air an riochdachadh le searbhagan niuclasach antisense, siRNA, agus aptamers searbhag niuclasach gu cinnteach a’ cur stad air tonn ùr ann an làimhseachadh ghalaran agus gnìomhachas cungaidh-leigheis.
Rco-dhùnaidhean:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Mion-sgrùdadh margaidh air drogaichean searbhag niuclasach anns an dùthaich agam agus ceumannan an-aghaidh [J].Iris Sìneach Innleadaireachd Bith-eòlasach, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Adhartas rannsachaidh ann an cungaidh-leigheis de dhrogaichean searbhag niuclasach air a mhargaidheachd [J].Journal of Pharmaceuticals Sìneach, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Mion-sgrùdadh air èifeachd agus adhartas rannsachaidh dhrogaichean searbhag niuclasach air am margaidheachd[J].Iris Sìneach Drogaichean Ùra, 2019, 28 (18): 2217-2224.
Mun ùghdar: Tha Sha Luo, neach-obrach rannsachaidh is leasachaidh leigheas Sìneach, an-dràsta ag obair airson companaidh rannsachaidh is leasachaidh dhrogaichean dachaigheil mòr, agus tha e dealasach a thaobh rannsachadh agus leasachadh cungaidhean Sìneach ùra.
Bathar co-cheangailte:
Ùine puist: Samhain-19-2021
