Stòr: Micro Meidigeach

Às deidh an ar-a-mach COVID-19, chaidh dà bhanachdach mRNA aontachadh gu sgiobalta airson margaidheachd, a tha air barrachd aire a tharraing gu leasachadh dhrogaichean searbhag niuclasach.Anns na bliadhnachan mu dheireadh, tha grunn dhrogaichean searbhag niuclasach a dh’ fhaodadh a bhith nan drogaichean bacaidh air dàta clionaigeach fhoillseachadh, a’ còmhdach ghalaran cridhe is metabolach, galairean ae, agus measgachadh de ghalaran tearc.Thathas an dùil gum bi drogaichean searbhag niuclasach mar an ath dhrogaichean beaga moileciuil agus drogaichean antibody.An treas seòrsa de dhrogaichean as motha.

San roinn-seòrsa de dhrugaichean aig acid niuclasach

Tha searbhag niuclasach na todhar macromolecular bith-eòlasach a chaidh a chruthachadh le bhith a’ polymerization mòran de nucleotides, agus is e aon de na stuthan beatha as bunaitiche.Is e drogaichean searbhag niuclasach measgachadh de oligoribonucleotides (RNA) no oligodeoxyribonucleotides (DNA) le diofar dhleastanasan, a dh’ fhaodas a bhith ag obair gu dìreach air ginean targaid a dh’ adhbhraicheas galair no a bhith ag amas air mRNAn gus galairean a làimhseachadh aig ìre gine.

▲ Am pròiseas synthesis bho DNA gu RNA gu pròtain (Stòr ìomhaigh: bing)

Aig an àm seo, tha na prìomh dhrogaichean searbhag niuclasach a’ toirt a-steach searbhag niuclasach antisense (ASO), RNA eadar-tharraingeach beag (siRNA), microRNA (miRNA), RNA gnìomhachaidh beag (saRNA), RNA teachdaire (mRNA), aptamer, agus ribozyme., Drogaichean conjugated searbhag niuclasach antibody (ARC), msaa.

A bharrachd air mRNA, tha rannsachadh agus leasachadh dhrogaichean searbhag niuclasach eile air barrachd aire fhaighinn anns na bliadhnachan mu dheireadh.Ann an 2018, chaidh a’ chiad dhroga siRNA san t-saoghal (Patisiran) aontachadh, agus b’ e a’ chiad dhroga searbhag niuclasach a chleachd siostam lìbhrigidh LNP.Anns na bliadhnachan mu dheireadh, tha astar margaidh dhrogaichean searbhag niuclasach air luathachadh cuideachd.Ann an 2018-2020 a-mhàin, tha 4 drogaichean siRNA, chaidh trì drogaichean ASO aontachadh (FDA agus EMA).A bharrachd air an sin, tha mòran dhrogaichean aig Aptamer, miRNA agus raointean eile aig an ìre clionaigeach.

Buannachdan agus dùbhlain dhrogaichean searbhag nucleic

Bho na 1980n, tha rannsachadh agus leasachadh dhrogaichean ùra stèidhichte air targaid air leudachadh mean air mhean, agus chaidh àireamh mhòr de dhrogaichean ùra a lorg;bidh drogaichean traidiseanta ceimigeach moileciuil beag agus drogaichean antibody an dà chuid a’ toirt buaidh cungaidh-leigheis le bhith gan ceangal ri pròtanan targaidte.Faodaidh na pròtanan targaid a bhith nan enzymes, gabhadan, seanalan ian, msaa.

Ged a tha na buannachdan aig drogaichean moileciuil beag airson cinneasachadh furasta, rianachd beòil, feartan cungaidh-leigheis nas fheàrr, agus slighe furasta tro na memblan cealla, tha buaidh dhrogaichean aig a’ phròtain targaid (agus a bheil an structar pòcaid iomchaidh agus meud)., Doimhneachd, polarity, msaa);a rèir artaigil ann an Nature2018, chan fhaod ach 3,000 de na ~ 20,000 pròtanan a chaidh an còdachadh leis an genoma daonna a bhith nan cungaidhean, agus chan eil ach 700 air drogaichean co-fhreagarrach a leasachadh (ann an ceimigean moileciuil sa mhòr-chuid).

Is e a ’bhuannachd as motha a th’ ann an drogaichean searbhag niuclasach nach urrainnear diofar dhrogaichean a leasachadh ach le bhith ag atharrachadh sreath bunaiteach an searbhag niuclasach.An coimeas ri drogaichean a tha ag obair aig ìre pròtain traidiseanta, tha am pròiseas leasachaidh aige sìmplidh, èifeachdach agus sònraichte a thaobh bith-eòlais;an coimeas ri làimhseachadh ìre DNA genomic, chan eil cunnart sam bith aig drogaichean searbhag niuclasach aonachadh gine agus tha iad nas sùbailte aig àm an làimhseachaidh.Faodar an stuth-leigheis a stad nuair nach eil feum air leigheas.

Tha buannachdan follaiseach aig drogaichean searbhag niuclasach leithid sònrachas àrd, àrd-èifeachdas agus buaidh fad-ùine.Ach, le mòran bhuannachdan agus leasachadh luathaichte, tha grunn dhùbhlain mu choinneimh dhrogaichean searbhag niuclasach.

Is e aon dhiubh atharrachadh RNA gus seasmhachd dhrogaichean searbhag niuclasach àrdachadh agus lughdachadh immunogenicity.

Is e an dàrna fear leasachadh luchd-giùlan gus dèanamh cinnteach à seasmhachd RNA rè pròiseas gluasad searbhag niuclasach agus drogaichean searbhag niuclasach gus ceallan targaid / buill-bodhaig targaid a ruighinn;

Is e an treas fear leasachadh air an t-siostam lìbhrigidh dhrogaichean.Mar a leasaicheas tu siostam lìbhrigidh dhrogaichean gus an aon bhuaidh a choileanadh le dòsan ìosal.

Mion-atharrachadh ceimigeach air drogaichean nucleic acid

Feumaidh drogaichean searbhag niuclasach exogenous faighinn thairis air grunn chnapan-starra gus a dhol a-steach don bhodhaig gus pàirt a ghabhail.Tha na cnapan-starra sin cuideachd air duilgheadasan adhbhrachadh ann an leasachadh dhrogaichean searbhag nucleic.Ach, le leasachadh theicneòlasan ùra, chaidh cuid de na duilgheadasan fhuasgladh le atharrachadh ceimigeach.Agus tha an adhartas ann an teicneòlas siostam lìbhrigidh air a bhith air leth cudromach ann an leasachadh dhrogaichean searbhag niuclasach.

Faodaidh atharrachadh ceimigeach cur ri comas dhrogaichean RNA gus seasamh an aghaidh truailleadh le endonucleases endogenous agus exonucleases, agus cur gu mòr ri èifeachd dhrogaichean.Airson drogaichean siRNA, faodaidh atharrachadh ceimigeach cuideachd taghadh nan iallan antiense aca àrdachadh gus gnìomhachd RNAi far-targaid a lughdachadh, agus feartan corporra is ceimigeach atharrachadh gus comasan lìbhrigidh àrdachadh.

1. Mion-atharrachadh ceimigeach air siùcar

Aig ìre thràth de leasachadh dhrogaichean searbhag niuclasach, bha mòran de choimeasgaidhean searbhag niuclasach a’ taisbeanadh gnìomhachd bith-eòlasach math in vitro, ach chaidh an gnìomhachd in vivo aca a lughdachadh gu mòr no air a chall gu tur.Is e am prìomh adhbhar gu bheil searbhagan niuclasach neo-atharraichte air am briseadh sìos gu furasta le enzyman no stuthan endogenous eile sa bhodhaig.Tha atharrachadh ceimigeach siùcar sa mhòr-chuid a’ toirt a-steach atharrachadh an hydroxyl 2-position (2’OH) de shiùcair gu methoxy (2’OMe), fluorine (F) no (2’MOE).Faodaidh na h-atharrachaidhean sin gnìomhachd agus roghnachas àrdachadh gu soirbheachail, buaidhean far-targaid a lughdachadh, agus fo-bhuaidhean a lughdachadh.

▲ Atharrachadh ceimigeach air siùcar (stòr dealbh: iomradh 4)

2. Mion-atharrachadh cnàimhneach fosphoric acid

Is e an atharrachadh ceimigeach as cumanta air cnàimh-droma fosfáit phosphorothioate, is e sin, tha sulbhur (mion-atharrachadh PS) air a chur an àite ocsaidean neo-dhrochaid ann an cnàimh-droma fosfáit an nucleotide.Faodaidh atharrachadh PS seasamh an aghaidh truailleadh nucleases agus cur ri eadar-obrachadh dhrogaichean searbhag niuclasach agus pròtanan plasma.Comas ceangail, lughdaich ìre fuasglaidh nan dubhagan agus àrdaich leth-beatha.

▲ Cruth-atharrachadh phosphorothioate (stòr dealbh: iomradh 4)

Ged a dh’ fhaodadh PS an dàimh eadar searbhagan niuclasach agus ginean targaid a lughdachadh, tha atharrachadh PS nas hydrophobic agus seasmhach, agus mar sin tha e fhathast na atharrachadh cudromach ann a bhith a’ cur bacadh air searbhagan niuclasach beaga agus aigéid niuclasach antisense.

3. Mion-atharrachadh air an fhàinne ribose còig-ball

Canar atharrachadh an fhàinne còig-ball de ribose mar atharrachadh ceimigeach an treas ginealach, a’ toirt a-steach searbhag niuclasach drochaid BNA, searbhag niuclasach peptide PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO.

4. Mion-atharrachaidhean ceimigeach eile

Mar fhreagairt air feumalachdan eadar-dhealaichte dhrogaichean searbhag niuclasach, mar as trice bidh luchd-rannsachaidh a’ dèanamh atharrachaidhean agus cruth-atharrachaidhean air bunaitean agus slabhraidhean nucleotide gus seasmhachd dhrogaichean searbhag niuclasach a mheudachadh.

Gu ruige seo, tha a h-uile droga a tha ag amas air RNA a chaidh aontachadh leis an FDA nan analogs RNA innleadaichte gu ceimigeach, a’ toirt taic do chleachdadh atharrachadh ceimigeach.Tha oligonucleotides aon-shreath airson roinnean atharrachaidh ceimigeach sònraichte eadar-dhealaichte a-mhàin ann an òrdugh, ach tha feartan corporra agus ceimigeach coltach riutha uile, agus mar sin tha feartan cungaidh-leigheis agus bith-eòlasach cumanta aca.

Lìbhrigeadh agus rianachd dhrogaichean nucleic acid

Tha drogaichean searbhag niuclasach a tha an urra ri atharrachadh ceimigeach a-mhàin fhathast air an lughdachadh gu sgiobalta ann an cuairteachadh fala, chan eil iad furasta an cruinneachadh ann am figheagan targaid, agus chan eil iad furasta a dhol a-steach gu h-èifeachdach don membran cealla targaid gus làrach gnìomh an cytoplasm a ruighinn.Mar sin, tha feum air cumhachd an t-siostam lìbhrigidh.

Aig an àm seo, tha vectaran dhrogaichean searbhag niuclasach air an roinn sa mhòr-chuid ann an vectaran viral agus neo-bhìorasach.Tha a 'chiad fhear a' gabhail a-steach bhìoras co-cheangailte ri adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus agus retrovirus, msaa.Bho shealladh dhrogaichean margaidheachd, tha vectaran viral agus luchd-giùlan lipid nas aibidh ann an lìbhrigeadh dhrogaichean mRNA, fhad ‘s a bhios drogaichean searbhag niuclasach beaga a’ cleachdadh barrachd luchd-giùlan no àrd-ùrlaran teicneòlais leithid liposomes no GalNAc.

Gu ruige seo, chaidh a’ mhòr-chuid de leigheasan nucleotide, a’ toirt a-steach cha mhòr a h-uile droga searbhag niuclasach ceadaichte, a thoirt seachad gu h-ionadail, leithid na sùilean, cnàimh-droma, agus an grùthan.Mar as trice is e polyanions mòr hydrophilic a th’ ann an nucleotides, agus tha an togalach seo a’ ciallachadh nach urrainn dhaibh a dhol tron ​​membran plasma gu furasta.Aig an aon àm, mar as trice chan urrainn do dhrogaichean teirpeach stèidhichte air oligonucleotide a dhol thairis air a’ chnap-starra fuil-eanchainn (BBB), agus mar sin is e lìbhrigeadh don t-siostam nearbhach meadhanach (CNS) an ath dhùbhlan airson drogaichean searbhag niuclasach.

Is fhiach a bhith mothachail gu bheil dealbhadh sreath searbhag niuclasach agus atharrachadh searbhag niuclasach mar fhòcas aire luchd-rannsachaidh san raon an-dràsta.Airson atharrachadh ceimigeach, searbhag niuclasach air atharrachadh gu ceimigeach, dealbhadh no leasachadh sreath searbhag niuclasach neo-nàdurrach, co-dhèanamh searbhag niuclasach, togail vectar, dòighean synthesis searbhag niuclasach, msaa.

Gabh an coronavirus ùr mar eisimpleir.Leis gur e stuth a th’ anns an RNA aige a tha ann an cruth nàdarra ann an nàdar, chan urrainnear peutant a thoirt don “RNA den coronavirus ùr” fhèin.Ach, ma bhios neach-rannsachaidh saidheansail a’ dealachadh no a’ toirt a-mach RNA no mìrean nach eil aithnichte ann an teicneòlas bhon coronavirus ùr airson a’ chiad uair agus ga chur an sàs (mar eisimpleir, ga thionndadh gu bhith na bhanachdach), faodaidh an dà chuid searbhag niuclasach agus a’ bhanachdach còraichean peutant a thoirt seachad a rèir an lagha.A bharrachd air an sin, tha na moileciuilean searbhag niuclasach air an co-chur gu saor-thoileach ann an rannsachadh an coronavirus ùr, leithid primers, probes, sgRNA, vectaran, msaa, uile nan stuthan patentach.

Beachdan crìochnachaidh

Eadar-dhealaichte bho uidheamachd dhrogaichean ceimigeach moileciuil beag traidiseanta agus drogaichean antibody, faodaidh drogaichean searbhag niuclasach lorg dhrogaichean a leudachadh chun ìre ginteil ro phròtainean.Thathas an dùil, le leudachadh leantainneach air comharran agus leasachadh leantainneach air teicneòlasan lìbhrigidh is atharrachaidh, gum bi drogaichean searbhag niuclasach a’ còrdadh ri barrachd euslaintich le galair agus gu bhith nan clas eile de thoraidhean spreadhaidh às deidh drogaichean ceimigeach beaga moileciuil agus drogaichean antibody.

Stuthan fiosrachaidh:

1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se

2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-front/mporal-dement

3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Maighstir gliocas.“Mion-sgrùdadh air comasachd dhrogaichean searbhag niuclasach”

4. CICC: drogaichean nucleic acid, tha an ùine air tighinn

Bathar co-cheangailte:

Kit RT-qPCR Cell Direct

Pasgan PCR dìreach Luchag Tail

Pasgan PCR dìreach feòil bheathaichean