Aig a ’Cho-labhairt Banachdach is Slàinte, dh’ iarr eòlaichean “bu chòir don h-uile duine aire a thoirt do bhanachdachan mRNA, a bheir smaoineachadh gun chrìoch dha daoine."Mar sin dè dìreach a th’ ann am banachdach mRNA?Ciamar a chaidh a lorg agus dè an luach tagraidh a th’ ann?An urrainn dha seasamh an aghaidh COVID-19 raging air feadh an t-saoghail?A bheil mo dhùthaich air banachdach mRNA a leasachadh gu soirbheachail?An-diugh, ionnsaichidh sinn mun àm a dh’ fhalbh agus an-diugh de bhanachdach mRNA.

01
Dè a th’ ann am mRNA ann am banachdachan mRNA?

Tha mRNA (RNA Teachdaire), is e sin, RNA teachdaire, na sheòrsa de RNA aon-shreath a tha air ath-sgrìobhadh bho iallan de DNA mar theamplaid agus a’ giùlan fiosrachadh ginteil a stiùireas synthesis pròtain.Ann an teirmean layman, bidh mRNA ag ath-aithris an fhiosrachaidh ginteil de aon iallan de DNA dà-shreath anns a’ niuclas, agus an uairsin a’ fàgail an niuclas gus pròtanan a dhèanamh anns an cytoplasm.Anns an cytoplasm, bidh ribosomes a’ gluasad air feadh an mRNA, a’ leughadh an t-sreath bhunaiteach aige, agus ga eadar-theangachadh gu aminoideach co-fhreagarrach, a’ cruthachadh pròtain aig a’ cheann thall (Figear 1).

Figear 1 pròiseas obrach mRNA

02
Dè a th’ ann am banachdach mRNA agus dè a tha ga dhèanamh gun samhail?

Bidh banachdachan mRNA a’ toirt a-steach còdachadh mRNA antigens a tha sònraichte do ghalaran a-steach don bhodhaig, agus a’ cleachdadh uidheamachd synthesis pròtain cealla aoigheachd gus antigens a ghineadh, agus mar sin a’ brosnachadh freagairt dìonachd.Mar as trice, faodar sreathan mRNA de antigens sònraichte a thogail a rèir diofar ghalaran, air am pacadh agus air an giùlan a-steach do cheallan le mìrean nanocarrier lipid ùr-nodha, agus an uairsin bidh na sreathan mRNA de ribosomes daonna air an cleachdadh gus na sreathan mRNA eadar-theangachadh gus pròtainean antigen galair a thoirt gu buil, a tha aithnichte leis an t-siostam fèin-dìon às deidh secretion gus freagairt dìonach a ghineadh, gus àite casg galair (F 2) a choileanadh.

Figear 2. Buaidh in vivo banachdach mRNA

Mar sin, dè a tha gun samhail mun t-seòrsa banachdach mRNA seo an taca ri banachdachan traidiseanta?Is e banachdachan mRNA na banachdachan treas ginealach as ùire, agus tha feum air tuilleadh rannsachaidh gus an seasmhachd àrdachadh, an dìonachd a riaghladh, agus teicneòlasan lìbhrigidh ùra a leasachadh.

Tha a’ chiad ghinealach de bhanachdachan traidiseanta gu ìre mhòr a’ toirt a-steach banachdachan neo-ghnìomhach agus banachdachan lughdaichte beò, an fheadhainn as fharsainge a thathas a’ cleachdadh.Bidh banachdachan neo-ghnìomhach a 'toirt iomradh air a bhith a' fàs bhìorasan no bacteria an-toiseach, agus an uairsin gan cur an gnìomh le teas no ceimigean (mar as trice formalin);tha banachdachan lughdaichte beò a’ toirt iomradh air pathogens a bhios a’ gluasad agus a’ lagachadh am puinnseanta às deidh diofar leigheasan.ach tha e fhathast a 'gleidheadh ​​​​a immunogenicity.Le bhith ga chuir a-steach don bhodhaig chan adhbhraich sin galair, ach faodaidh am pathogen fàs agus iomadachadh anns a’ bhodhaig, freagairt dìonachd na bodhaig a bhrosnachadh, agus pàirt a ghabhail ann a bhith a’ faighinn dìon fad-ùine no fad-beatha.

Tha an dàrna ginealach de bhanachdachan ùra a’ toirt a-steach banachdachan fo-aonad agus banachdachan pròtain ath-chuingealaichte.Is e banachdach subunit banachdach a th’ ann am banachdach subunit air a dhèanamh de na prìomh phàirtean dìon dìonach de bacteria pathogenic, is e sin, tro lobhadh ceimigeach no proteolysis fo smachd, tha structar pròtain sònraichte bacteria agus bhìorasan air a thoirt a-mach agus air a sgrìobadh a-mach.banachdachan air an dèanamh de mhìrean a tha gnìomhach gu dìonach;tha banachdachan pròtain ath-chuingealaichte nam pròtanan ath-chuingealaichte antigen air an toirt a-mach ann an diofar shiostaman faireachdainn cealla.

Tha an treas ginealach de bhanachdachan ùr-nodha a’ toirt a-steach banachdachan DNA agus banachdachan mRNA.Tha e airson a’ chriomag gine viral (DNA no RNA) a thoirt a-steach gu dìreach a’ còdachadh pròtain antigenic sònraichte a-steach do cheallan somatic bheathaichean (stealladh banachdach a-steach don chorp daonna), agus am pròtain antigenic a thoirt a-mach tro shiostam synthesis pròtain na cealla aoigheachd, a’ toirt air an aoigh dìonachd a thoirt gu freagairt pròtain antigenic gus adhbhar casg agus làimhseachadh galair a choileanadh.Is e an eadar-dhealachadh eadar an dà rud gu bheil DNA air ath-sgrìobhadh an toiseach gu mRNA agus an uairsin gu bheil pròtain air a cho-chur, fhad ‘s a tha mRNA air a cho-chur gu dìreach.

03
Eachdraidh lorg agus luach tagraidh banachdach mRNA

Nuair a thig e gu banachdachan mRNA, feumaidh sinn iomradh a thoirt air neach-saidheans boireann air leth, Kati Kariko, a tha air bunait rannsachaidh saidheansail làidir a chuir sìos airson banachdachan mRNA a thighinn.Bha i làn ùidh rannsachaidh ann am mRNA fhad ‘s a bha i ag ionnsachadh.Anns na còrr is 40 bliadhna de chùrsa-beatha rannsachadh saidheansail aice, dh’ fhuiling i grunn dhuilgheadasan, cha do chuir i a-steach airson airgead rannsachaidh saidheansail, agus cha robh suidheachadh rannsachaidh saidheansail seasmhach aice, ach bha i an-còmhnaidh air iarraidh air rannsachadh mRNA.

Ceit Karito

Tha trì nodan cudromach ann nuair a thàinig banachdachan mRNA.

Anns a’ chiad cheum, shoirbhich i le bhith a’ toirt a-mach am moileciuil mRNA a bhathas ag iarraidh tro chultar cealla, ach thachair i ri duilgheadas ann a bhith a’ toirt a-steach gnìomh mRNA sa bhodhaig: às deidh dhi an mRNA a thoirt a-steach don luchag, bhiodh e air a shlugadh le siostam dìon na luchaige.An uairsin choinnich i ri Weissman.Chleachd iad moileciuil ann an tRNA ris an canar pseudouridine gus toirt air mRNA am freagairt dìonachd a sheachnadh.[2].
Anns an dàrna ceum, timcheall air 2000, rinn an t-Àrd-ollamh Pieter Cullis sgrùdadh air nanicneòlas lipid LNPn airson lìbhrigeadh in vivo de siRNA airson tagraidhean sàmhchair gine [3] [4].Buidheann Weissman Kariko et al.lorg gu bheil LNP na neach-giùlain iomchaidh de mRNA in vivo, agus dh’ fhaodadh gum bi e na inneal luachmhor airson a bhith a’ lìbhrigeadh mRNA a’ còdachadh pròtanan teirpeach, agus air a dhearbhadh às deidh sin ann a bhith a’ casg bhìoras Zika, HIV agus tumors [5] ][6] [7] [8].

Anns an treas ceum, ann an 2010 agus 2013, fhuair Moderna agus BioNTech ceadan peutant co-cheangailte ri synthesis mRNA bho Oilthigh Pennsylvania airson tuilleadh leasachaidh.Thàinig Katalin gu bhith na àrd iar-cheann-suidhe air BioNTech ann an 2013 gus tuilleadh leasachaidh a dhèanamh air banachdachan mRNA.

An-diugh, faodar banachdachan mRNA a chleachdadh ann an galairean gabhaltach, tumors, agus a’ chuing.A thaobh COVID-19 a’ creachadh air feadh an t-saoghail, is dòcha gum bi pàirt aig banachdachan mRNA mar phrìomh gheàrd.

04
An dùil tagradh airson banachdach mRNA ann an COVID-19

Leis an tinneas cruinne de COVID-19, tha dùthchannan ag obair gu cruaidh gus banachdach a leasachadh gus casg a chuir air an tinneas tuiteamach.Mar sheòrsa ùr de bhanachdach, tha banachdach mRNA air a bhith air leth cudromach ann a bhith a’ tighinn a-steach don ghalar crùn ùr.Tha mòran de phrìomh irisean air cunntas a thoirt air àite mRNA anns an coronavirus ùr SARS-CoV-2 (Figear 3).

Figear 3 Aithisg air banachdachan mRNA gus casg a chuir air coronavirus ùr (bho NCBI)

An toiseach, tha mòran de luchd-saidheans air aithris a dhèanamh air sgrùdadh banachdach mRNA (SARS-CoV-2 mRNA) an-aghaidh an coronavirus ùr ann an luchagan.Mar eisimpleir: banachdach mRNA (mRNA-LNP) atharraichte le lipid nanoparticle-encapsulated-nucleoside-atharraichte, bidh in-stealladh aon-dòs a’ toirt a-steach freagairtean cealla làidir 1 CD4 + T agus CD8 + T, plasma fad-beatha agus freagairtean cealla cuimhne B, agus freagairt antibody neodrach làidir agus seasmhach.Tha seo a’ nochdadh gu bheil banachdach mRNA-LNP na thagraiche gealltanach an-aghaidh COVID-19[9] [10].

San dàrna àite, rinn cuid de luchd-saidheans coimeas eadar buaidhean SARS-CoV-2 mRNA agus banachdachan traidiseanta.An coimeas ri banachdachan pròtain ath-chuingealaichte: tha banachdachan mRNA fada nas fheàrr na banachdachan pròtain ann am freagairt ionad germinal, gnìomhachd Tfh, neodachadh cinneasachadh antibody, ceallan cuimhne B sònraichte, agus ceallan plasma fad-ùine [11].

An uairsin, mar a chaidh tagraichean banachdach SARS-CoV-2 mRNA a-steach do dheuchainnean clionaigeach, chaidh draghan a thogail mu fhad ghoirid dìon banachdach.Tha luchd-saidheans air foirm de bhanachdach mRNA atharraichte le nucleoside a leasachadh ris an canar mRNA-RBD.Faodaidh aon in-stealladh antibodies neodrach làidir agus freagairtean ceallach a ghineadh, agus faodaidh e cha mhòr gu tur dìon a chuir air luchagan modail le galair 2019-nCoV, le ìrean àrda de antibodies neodrach air an cumail airson co-dhiù 6.5 mìosan.Tha an dàta seo a’ nochdadh gu bheil aon dòs de mRNA-RBD a’ toirt dìon fad-ùine an aghaidh dùbhlan SARS-CoV-2 [12].
Tha luchd-saidheans ann cuideachd ag obair gus banachdachan sàbhailte is èifeachdach ùra a leasachadh an-aghaidh COVID-19, leithid a’ bhanachdach BNT162b.Bha macaques dìon bho SARS-CoV-2, a’ dìon an t-slighe analach as ìsle bho RNA viral, a’ toirt a-mach antibodies fìor chumhachdach, agus cha do sheall iad comharran sam bith de leasachadh galair.Tha dà thagraiche an-dràsta ga mheasadh ann an deuchainnean ìre I, agus tha measadh ann an deuchainnean ìre II/III cruinneil cuideachd a’ dol air adhart, agus tha an tagradh dìreach timcheall air an oisean [13].

05
Inbhe banachdach mRNA san t-saoghal

Aig an àm seo, tha BioNTech, Moderna agus CureVac air an ainmeachadh mar na trì stiùirichean leigheas mRNA as fheàrr san t-saoghal.Nam measg, tha BioNTech agus Moderna aig fìor thoiseach rannsachadh agus leasachadh banachdach ùr a' chrùin.Tha Moderna air a bhith ag amas air rannsachadh agus leasachadh dhrogaichean agus banachdachan co-cheangailte ri mRNA.Is e a’ bhanachdach deuchainn ìre III COVID-19 mRNA-1273 am pròiseact as luaithe a tha a’ fàs aig a’ chompanaidh.Tha BioNTech cuideachd na phrìomh chompanaidh rannsachaidh is leasachaidh dhrogaichean is banachdach mRNA, le 19 drogaichean / banachdachan mRNA gu h-iomlan, 7 dhiubh sin air a dhol a-steach don ìre clionaigeach.Tha CureVac air a bhith ag amas air rannsachadh agus leasachadh dhrogaichean/bhanachdach mRNA, agus is e a’ chiad chompanaidh san t-saoghal a stèidhich loidhne cinneasachaidh RNA a tha a’ gèilleadh ri GMP, le fòcas air tumors, galairean gabhaltach agus galairean tearc.

Bathar co-cheangailte:Neach-bacadh RNase
Prìomh fhaclan: banachdach miRNA, Iomallach RNA, às-tharraing RNA, Inhibitor RNase

Iomraidhean: 1.K Karikó, Buckstein M, Ni H , et al.Cur às do Aithneachadh RNA le Luchd-gabhail coltach ri Cìsean: Buaidh Mion-atharrachadh Nucleoside agus Tùs mean-fhàsach RNA[J].Dìonachd, 2005, 23(2): 165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H , Cuimris FA , et al.Tha toirt a-steach Pseudouridine a-steach do mRNA a’ toirt a-mach Vector Nonimmunogenic Superior le Meudachadh Comas Eadar-theangachaidh agus Seasmhachd Bith-eòlasach[J].Leigheas Molecular, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Adhartasan o chionn ghoirid ann an teicneòlasan liposome agus na tagraidhean aca airson lìbhrigeadh gine siostamach [J].Lèirmheasan Lìbhrigeadh Dhrugaichean Adhartach, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Teicneòlas Lipid Nanoparticle airson Eadar-theangachadh Clionaigeach de SiRNA Therapeutics[J].Cunntasan Rannsachadh Ceimigeach, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Cineatas riochdachaidh de mRNA atharraichte le nucleoside air a lìbhrigeadh ann an nanoparticles lipid gu luchagan tro dhiofar shlighean [J].Journal of Controlled Release Iris Oifigeil a’ Chomainn Sgaoilidh Smachdaichte, 2015.6.Dìon bhìoras Zika le aon bhanachdach mRNA atharraichte le nucleoside dòs ìseal[J].Nàdar, 2017, 543 (7644): 248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Bidh rianachd còdachadh mRNA atharraichte le nucleoside a ’neodachadh antibody san fharsaingeachd a’ dìon luchagan daonna bho dhùbhlan HIV-1 [J].Conaltradh Nàdair, 2017, 8: 14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H , Celik L , et al.Cur às do tumors mòra ann an luchagan le antibodies bispecific le còd mRNA [J].Leigheas nàdair, 2017.9.NN Zhang, Li XF , Deng YQ , et al.Banachdach mRNA thermosable an-aghaidh COVID-19[J].cill, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ , Toulmin SA , et al.Bidh banachdach singilte le banachdachan mRNA atharraichte le Nucleoside a’ faighinn freagairtean dìonach làidir ceallach is èibhinn an-aghaidh SARS-CoV-2 ann an luchagan - ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.Bidh banachdachan SARS-CoV-2 mRNA a’ brosnachadh Freagairtean Ionad Germinal Sònraichte Antigen Co-cheangailte ri Gineadh Antibody Neutralizing [J].Dìonachd, 2020, 53(6): 1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Tha banachdach mRNA aon-dòs a’ toirt dìon fad-ùine dha luchagan transgenic hACE2 bho SARS-CoV-2[J].Conaltradh Nàdair.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Bidh banachdachan dìonach BNT162b a’ dìon rhesus macaques bho SARS-CoV-2[J].Nàdar, 2021: 1-10.